14. yüzyıl ortalarında memleketini genişleten Karasi Beyliğini topraklarına katan Orhan Gazi’nin, etki ve nüfuzu İzmir’e kadar yayılmıştır. O tarihten itibaren Menderes bir köy olarak tanınmaya başlamıştır. 14. yüzyıl sonlarında Yıldırım Beyazıt İzmir’i ele geçirmiş ve Menderes çevresinde kendisini tanıtmış olan Cüneyt Bey’in babası İbrahim Ağayı İzmir’e subaşı olarak atamıştır. Yıldırım Beyazıt’ın seferden sefere koşması İzmir’in Rodos şövalyelerinden iyice temizlenmesini engellemişse de, Timur sonuca ulaşmıştır.

Cüneyt Bey’in Sinan Fakı adlı kadısı, Menderes’le Gölcükler arasında kendi adıyla anılan bir köy kurmuştur. Bu köyün halkı, veba salgını sonucu tümüyle ölmüş, köy de bakımsız kaldığı için harap olmuştur. Rodos’un fethine çıkan Kanuni Sultan Süleyman’ın orduları bir süre Menderes’te konaklamıştır, Menderes’i karargah olarak kullanmıştır. Bu sırada bölgeye “Cem Ovası” denildiği kayıtlardan anlaşılmaktadır. 9 Eylül 1922’de İzmir ile birlikte düşman işgalinden kurtarılmış ve Cumaovası adını almıştır. 3 Haziran 1988 tarihinde adı değiştirilerek Menderes olmuş ve ilçe haline getirilmiştir.

5216 Sayılı Büyükşehir yasasıyla birlikte 2009 yılında Özdere, Gümüldür, Görece, Değirmendere, Tekeli, Oğlananası kademe belediyeleri tüzel kişilikleri kaldırılarak tüm varlıklarıyla birlikte Menderes Belediyesi’ne bağlanmıştır. 6360 On Üç İlde Büyükşehir Belediyesi ve Yirmi Altı İlçe Kurulması İle Bazı Kanun ve Kanun Hükmünde Kararnamelerde Değişiklik Yapılmasına Dair Kanun gereği 18 köy tüzel kişiliği kaldırılarak 1 Nisan 2014 itibariyle Menderes Belediyesi’ne bağlanmıştır. Son yapılan bu değişikliklerle birlikte Menderes yüz ölçümü bakımından 46 mahallesiye toplam yüzden bin 500 oranında büyümüştür. Akçaköy, Ataköy, Çakaltepe, Çamönü, Çatalca, Çile, Çileme, Develi, Efemçukuru, Gölova, Karakuyu, Keler, Kısık, Kuyucak, Küner, Sancaklı, Şaşal ve Yeniköy mahalle statüsünde ilçemize bağlanmıştır.